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制藥生產氮氣配置方案與藥用高純度制氮機

撰稿人:田耀華摘編  備注:原作田耀華  發布時間:2008年11月20日  閱讀次數:9558
 
摘要:從性能與成本二個角度對鋼瓶供氮、液氮罐氣化供氮和藥用高純度制氮機供氮三種方式的進行比較,探討了藥用高純度制氮機供氮是制藥工業*佳選擇的觀點,同時解析了藥用高純度制氮機的穩定性問題。 關鍵詞:供氮方式;藥用高純度制氮機;性能;成本;制藥工業;選擇;解析       目前,制藥生產供氮方式大致有鋼瓶供氮、液氮罐氣化供氮和藥用高純度制氮機供氮三種,究競哪種供氮方式能達到更有效提高藥品質量與降低生產成本的目的?答案很明確是藥用高純度制氮機的供氮方式是*佳的選擇。隨著人們對藥品質量與生產成本的日趨關注,藥品生產企業勢必在嚴格執行GMP的同時,也在挖潛降本,而藥用高純度制氮機的成功應用恰好凸現這二點的內含。本文將從性能與成本二個角度對三種供氮方式的進行比較,解析了當前制藥工業應選擇用藥用高純度制氮機供氮的觀點,同時也解析了人們對藥用高純度制氮機所關注的問題。   1、從性能角度對制藥工業中三種供氮方式的比較 1.1、鋼瓶供氮     鋼瓶供氮工藝繁瑣、技術落后。缺點:氮氣純度低,含有微生物、熱原等有害雜質。鋼瓶氮氣純度一般為99.5%~99.9%,不能確保GMP驗證對氮氣的要求,有文獻指出:市售的各種瓶裝氮氣,氣中的含塵量為1140~265粒/l(≥0.3μm),而從氣體發生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/l(≥0.3μm)。然而,藥廠所用的氮氣應是凈化的,根據不同工藝要求在管路末端加裝不同級別孔徑的過濾器,一般用在制藥生產用的氮氣至少要求含塵量不大于3.5粒/l(≥0.5μm),對無菌制品要求是無塵、無微生物和無熱原,而這正是鋼瓶供氮很難保證的。所以,企業進行二次提純過濾運行成本過高。 1.2、液氮罐氣化供氮     液氮在制備時雖能在純度上能符合工藝要求,但在分裝或輸送過程中,由于設備、附件、材料以及其它因素的污染,純度很容易降低。據測定,高純氣體如99.999%以上的氮氣在輸送過程中由于設計、安裝和維護管理的不當,可使氣體純度下降幾個至十個ppm,甚至可能下降一個數量級。也有人測試過,未經特殊處理容量的氣體,其含塵量一般大于1000粒/l(≥0.3μm),未經鈍化處理的碳鋼管道,其輸送的氣體含塵量大于600粒/l(≥0.3μm)。所以,液氮的純度和含塵量也難以確保GMP驗證的要求。同時,在其制備過程的管路等裝置和調換貯罐等過程中很難滿足安裝、清洗和消毒的確認,又存在著無法驗證氮氣的微生物、熱原等項目的缺陷。同時使用時,進行貯罐增壓的過程也存在著一定的安全問題。 1.3、藥用高純度制氮機供氮     以瑞安市飛云機械廠生產的DYF系列高純度制氮機為例,其采用了國際上通用的變壓吸附(PSA)制氮流程,將壓縮空氣后處理系統、PSA制氮系統及氣體精密過濾除菌系統有機地結合在一起,以其滿足GMP驗證要求。     (1)經有資質檢測中心測試,藥用高純度制氮機產氮指標為:氮氣純度99.991%;含塵量0;微生物0;熱原0。     (2)主機采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼,與氮體直接接觸的管路采用拋光低碳奧氏不銹鋼,結構緊湊。     (3)采用前、后二級精密過濾器,吸附筒體內壁按GMP要求進行設計和制造,以確保氮氣的潔凈、無菌。     (4)采用PLC自動操作監控系統,有整套清洗消毒規程和符合GMP要求的驗證報告,這些都能在藥品食品生產過程中,由企業監管和測試基礎上作出。   2、從成本角度對制藥工業中三種供氮方式的比較 2.1、供氮成本計算依據      以供氮量:5m3/h為計算依據來計算每年的成本。其計算依據如表1所示。 表1供氮成本計算依據 鋼瓶供氮 液氮罐氣化供氮 藥用高純度制氮機供氮 (1)供氮氣鋼瓶5m3/瓶(費用約26元),以每小時用1瓶,氮氣鋼瓶利用率為80%; (2)鋼瓶運輸費約2元/瓶,每天8h實需用瓶數為1瓶/80%×8h/d=10瓶; (3) 氣源后處理費(含過濾器、檢測等)費用約4.5萬元; (4)裝卸和后處理人工費(每人2萬元/Y),約需3人,費用6萬元。 (1)一個進口5m3貯罐約13萬元/臺,連續生產需二臺(其中一臺調換灌液氮),以10年折舊計算每年液氮貯罐費用為2.6萬元; (2) 1 m3液氮約可以增壓為標態氮氣620 m3,即1 m3液氮=620×80% m3氮氣(氣化利用率80%),折算為1 m3氮氣價格=1000÷(620×80%)=2.02元(1 m3液氮價格約為1000元),按5m3/h量計算每年灌液氮費用2.02萬元; (3)約每12天需外出灌液氮一次,一年灌液氮貯罐運輸費(運輸費以300元/次計)為0.625萬元; (4)氣源后處理(含過濾器、檢測等)費為1萬元; (5)貯罐維修保養(含安全閥校驗等維修保)費約每年0.1萬元/臺,費用0.2萬元;(6)裝卸和后處理人工費(每人2萬元/Y),約需1.5人,費用3萬元。 (1)DYF-5型制氮機投資價格為28萬元/臺,以10年折舊每年費用為2.8萬元; (2)配空壓機與附助管路設備投資(國產設備約3萬元,加管路估0.5萬),以10年折舊每年費用為0.35萬元; (3)運行電費(制氮機1kW,空壓縮機7.5kW,電費0.70元/度),每年制氮機用電費為1.19萬元; (4)氣源后處理(含過濾器、檢測等)費為0.5萬元; (5)操作工人工費(每人2萬元/Y),約需0.5人,費用1萬元;(6)機器維修保養費(含制氮機與空壓縮機)約為0.6萬元。     2.2、三種供氮方式成本計算與比較     計算過程從略,其結果:     (1)鋼瓶供氮方式的每年總成本約17.5萬元;     (2)液氮罐氣化供氮方式的每年總成本約9.445萬元;     (3)DYF系列藥用高純度制氮機供氮的每年總成本約6.45萬元。     從圖1中可知:當氮氣需要量為5 m3/h時,選用DYF-5型藥用高純度制氮機后,每年單班生產,比液氮鋼瓶供氮節約2.905萬元,節約的費用9年多就可收回投資;比傳統鋼瓶供氮節約10.96萬元,節約的費用2年半就可收回投資。如每年兩班生產則節約效果更為顯著。   3、為何制藥工業應選擇用藥用高純度制氮機供氮?     (1)前幾年國家藥監局對安徽華源公司“欣弗事件”調查結果為:違反規定生產,是導致這起不良事件的主要原因,同時“欣弗”做無菌檢查和熱原檢查不符合規定的結論。這一事件給制藥企業敲響了確保藥品生產任何環節質量的警鐘,不要以為類似于*終滅菌藥品生產的*后環節能滅菌,其它環節就能放松,換句話而言制藥生產的任一環節均應嚴格控制。然而,制藥生產用氮卻是無菌制劑生產的重要環節,從嚴格意義而言,傳統供氮方式在生產工藝過程中存在著一定難以控制的環節,稍有疏忽將嚴格影響到藥品的質量。     由于GMP的目的在于確保藥品生產全過程的各個環節,都有法規、標準之類文件加以約束,從而使*終產品的質量達到安全、有效、均一。而上所述的鋼瓶供氮與液氮氣化供氮方案在純度、含塵量、微生物和熱原等控制方面難以用驗證的方法予以確保,在這些供氮方案的使用過程中,有部分廠家靠單一過濾器來濾除含塵量、微生物和熱原等,但事實上是無法真正確保除去微生物和熱原,因為有權威文獻認為:過濾器能夠濾除絕大多數細菌和真菌,但不能全部濾除病毒和支原體。同其他滅菌方法相比較,過濾滅菌法風險更大。這說明了單一過濾法有潛在風險,所以應使用雙重過濾法進行過濾。而氮氣質量控制過程都壓在未道的過濾上,其除去微生物和熱原過程不是全過程的控制,難以確保每一個環節的可說明性。     (2)“欣弗事件”事件有一個教訓值到人們吸取,那就是生產過程記錄與驗證的不完整,對制藥生產用氮過程而言,傳統供氮方式的*大缺點便是氮氣的制備過程是不能記錄與驗證的,因為其是其它工業級生產單位所供應的。然而,藥用制氮機卻能彌補這一遺憾,以瑞安市飛云機械廠生產的DYF系列藥用高純度制氮機為例,其采用先進的電腦過程控制,可實現無人值守,配有KY-2N在線分析儀,非常直觀方便,確保了氮氣的質量。在采用前、后二級精密過濾器以確保氮氣的潔凈、無菌和無熱原的同時,有整套符合GMP要求的驗證報告范本,這些都能在藥品生產過程中,由企業監管和測試上做出,可做到氮氣制備的全部過程可記錄、可控制和可驗證,這也是其質量控制可追溯性和可說明性的關鍵體現。     (3)以瑞安市飛云機械廠生產的DYF系列藥用高純度制氮機為例,其氮氣制備從源頭上就開始就對空氣進行過濾(即空氣壓縮機進口外過濾,過濾器過濾精度0.3μm),再經冷干處理進入制氮機制氮,在進入制氮機前又設有0.3μm滅菌過濾器,當氮氣出制氮機時出口精密滅菌過濾器過濾精度0.01μm。這樣的前、中、后三級精密過濾器設置與氮氣吸附筒體內壁按GMP要求進行設計和制造,從源頭到制備整個過程的控制,均能確保氮氣的潔凈、無菌,這些嚴格的過程控制是其它供氮方式所無可比擬的。     由此看來,用藥用高純度制氮機對制藥生產供氮能確保用生產中氮氣質量達到安全、有效與均一的目的,也是眾多供氮方式中*佳選擇。   4、影響藥用高純度制氮機穩定性的解析    藥用高純度制氮機是采用PSA原理制備的,對此類制氮機能否長期穩定的運行與生產出合乎技術要求的氮氣是眾所關心的問題,而影響制氮機穩定的因素主要有三個方面:    (1)碳分子篩:它是PSA制氮機的核心和關鍵。制氮技術上要求碳分子篩強度好、產氮率高、氮氣的純度與回收率大。誠然,碳分子篩的質量和性能是關鍵,但是在碳分子篩的選用上也很有講究。在碳分子篩的選擇上,瑞安市飛云機械廠生產的藥用高純度制氮機采用國際著名品牌的德國BF公司或日本武田公司的分子篩,其具有顆粒均勻、硬度高、使用壽命長以氮氣產量高等優點,使用者均可放心使用,當使用若干年后,只要調換碳分子篩就可繼續使用,且調換碳分子篩的價格與使用其它供氮方式相比更是不屑一顧。     (2)在制氮機的設計也很有講究的,若結構設計不當就會因高速氣流的沖擊產生分子篩的跳動和相互磨擦而粉化失效。而瑞安市飛云機械廠生產的藥用高純度制氮機,在吸附塔底部設置氣流分部器,在頂部設置壓緊裝置,有效地此現象的發生。    (3)由于大氣污染的存在,空氣中的油蒸汽容易被碳分子篩所吸附,并難以脫附,填塞微孔而使分子篩失效。另外,水對碳分子篩而言雖然不是致命的,但會使碳分子篩“負荷”增加,即影響其吸附O2、CO2等氣體的能力。因此,瑞安市飛云機械廠生產的藥用高純度制氮機裝置在配套時,空壓機進口前端就配有油水分離器和前端的精密過濾(其一則除菌,二則分離油)。這樣將壓縮空氣進行除油與冷凍干燥除水處理,將有效地提高了分子篩吸附能力和穩定性。   4、結論     本文從性能與成本二個角度對鋼瓶供氮、液氮罐氣化供氮和藥用高純度制氮機供氮三種方式的進行比較,探討了藥用高純度制氮機供氮是制藥工業的*佳選擇的觀點。可以得到這樣的結論:無論從控制生產過程與嚴格執行GMP,還是降低生產成本,用藥用高純度制氮機供氮是制藥工業的*佳選擇。   參考文獻: 1丁金文.藥品食品使用氮氣方案的分析和制氮機的驗證.中國制藥裝備雜志.總No5.2004 2繆德驊主編.藥品生產質量管理規范實施指南(2001).化學工業出版社.2001 3葉瑛瑛主編.藥品生產驗證指南.中國醫藥科技出版社.1996 4葉大進等.藥用高純度制氮機的基本原理及在制藥工業應用的探討. 制藥機械雜志.No200,2005   本文摘編于:田耀華,對藥用高純度制氮機應用的解析.制藥機械雜志[J].207期. 2006(10) 
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